En las últimas décadas la obesidad y el sobrepeso han cobrado un lugar relevante en las políticas sanitarias de la mayoría de los países. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1980 se ha duplicado la tasa de obesidad en todo el mundo, mientras que en Argentina los datos de la Organización de Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) muestran que el 29 por ciento de los adultos son obesos
Damasia Becu-Villalobos, investigadora principal del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME) y coordinadora del estudio, explica que hasta ahora se postulaba que el neurotransmisor dopamina regulaba los mecanismos de ingesta al unirse a su receptor D2R. Sin embargo, al bloquear ese receptor en todo el organismo, no se observaban efectos significativos.
“Decidimos entonces bloquear el receptor solamente en las células de la hipófisis que producen prolactina, llamadas lactotropos”, dice. Esto llevó a un aumento crónico de PRL, porque la dopamina al unirse al D2R de estas células inhibe la liberación de prolactina. Como resultado, al aumentar los niveles en sangre de esta hormona, las hembras transgénicas de los animales de experimentación comenzaron a comer en exceso, lo que llevó a un incremento de peso y de tejido adiposo.
“Se vio que los niveles altos de prolactina conducían a un aumento de a expresión de neuropétido Y – una molécula asociada a diferentes procesos neurológicos -, y la hipótesis es que esa molécula media el incremento de la ingesta de alimentos en respuesta a la prolactina a nivel del sistema nervioso central”, señala Becu-Villalobos.
El equipo trabajó con un ratón desarrollado especialmente para este estudio por Marcelo Rubinstein, investigador superior del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI, CONICET-UBA). A través de procesos de ingeniería genética, a estos ratones les falta el receptor de dopamina D2R en los lactotropos y en consecuencia los niveles de prolactina sérica están elevados.
Los investigadores observaron que en estos ratones la ausencia de D2R en los lactotropos lleva al aumento de los depósitos de tejido adiposo, de los niveles plasmáticos de lípidos y a la disminución de los genes asociados a la degradación de lípidos. Además, se observa hígado graso y un incremento de peso del 24 por ciento en comparación con los ratones normales.
Según Guillermina Luque, becaria doctoral del CONICET en el IBYME, “estas alteraciones podrían estar relacionadas con el aumento de la ingesta y el desarrollo de una resistencia a la insulina”, y agrega que los animales presentaban además intolerancia a la glucosa y deficiencia en la liberación pancreática de insulina. Esos mecanismos desencadenados a nivel del sistema nervioso central podrían estar asociados a la elevación de los niveles de neuropéptido Y, que sería el mediador de los efectos de la hiperprolactinemia.
Por otra parte, los resultados de este trabajo ayudan a echar luz sobre otro punto: el aumento de peso observado en pacientes que toman drogas antipsicóticas, que tienen en su mayoría un componente de bloqueo de la transmisión dopaminérgica.
“La inhibición crónica del circuito de la dopamina, como ocurre en los tratamientos prolongados con estas medicaciones”, señalan los autores, “también aumenta los niveles circulantes de prolactina, lo que puede modificar la ingesta y el depósito de grasas en este grupo de pacientes”.
Ciencia argentina
Para este estudio fue clave el ratón mutante específico desarrollado por el equipo de Marcelo Rubinstein en colaboración con el grupo de Becú-Villalobos, ya que permitió estudiar en profundidad los efectos de la falta del receptor de dopamina en los lactotropos. Este animal, llamado lacDrd2KO, fue desarrollado por primera vez en Argentina por científicos del CONICET.
“Este mutante tejido específico permitió disecar el efecto puro de la prolactina sobre la ingesta, y ganancia de peso”, concluye Becu-Villalobos.
Este estudio, publicado en Endocrinology, fue destacado por los editores en la sección News and Views de la revista por la importancia de los mecanismos patofisiológicos descriptos y sus consideraciones terapéuticas.
Sobre la investigación:
Maria Inés Perez Millan. Universidad de Michigan, Estados Unidos.
Guillermina Maria Luque. Becaria doctoral. IBYME.
Maria Cecília Ramirez. Becaria postdoctoral. IBYME.
Daniela Noain. INGEBI.
Ana Maria Ornstein. Profesional principal. IBYME.
Marcelo Rubinstein. Investigador superior. INGEBI.
Damasia Becu-Villalobos. Investigadora principal. IBYME.
Este trabajo fue financiado por el CONICET y contó con subsidios de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, la Fundación Fiorini, the Howard Hughes Medical y the Tourette Syndrome Association.
